Por primera vez se describe una nueva enfermedad genética en tres niños con problemas de neurodesarrollo compartidos. El artículo se encuentra publicado en Nature.

Los tres casos

Hace poco se publicó un reporte de tres casos infantiles con problemas de neurodesarrollo que detalla la identificación de un gen en común como principal responsable del trastorno del habla y del movimiento.

El primer niño fue llevado al médico cuando tenía tres años por un modo de andar anormal, mala coordinación y episodios de mirar fijamente por largos ratos. El segundo presentaba los mismos episodios de fijación visual y movimientos anormales en las manos cuando solo tenía nueve meses de edad.

El tercer caso corresponde a su hermana menor. Ella nació prematuramente y a medida que crecía también mostró retrasos leves en el habla y en la motricidad gruesa. A los tres años, su desarrollo comenzó a mejorar, aunque todavía estaba algo atrasada en comparación con otros niños de su edad.

En los tres casos se descubrieron mutaciones en ambas copias del gen ATG4D, relacionado con la eliminación de células defectuosas o viejas del cerebro, proceso conocido como autofagia. Las alteraciones en esta función celular conllevan a trastornos neurológicos. Por ejemplo, cuando la autofagia se interrumpe en la enfermedad de Alzheimer, las proteínas parecen obstruir las células cerebrales y evitan que funcionen correctamente.

Esta es la primera vez que se relaciona a las mutaciones en el ATGD4 con trastornos neurológicos en humanos. Sin embargo, para el 2015 ya habían sido vinculadas con enfermedades neurodegenerativas en caninos y peces cebra. En el 2021, ratones con mutación mostraron signos de neurodegeneración.

Prueba con líneas celulares

En el estudio actual, los tres niños examinados sufrían síntomas similares, aunque con ligeras variaciones. Además, tenían ojos almendrados, un puente nasal deprimido y un arco de Cupido prominente en el labio superior. Estas características físicas podrían ser un signo de su mutación genética compartida. No obstante, los investigadores opinan que se trataría de una coincidencia. Con un número tan pequeño de pacientes identificados, es difícil saberlo con certeza.

«Solo tenemos una vista panorámica de muchos procesos celulares importantes como la autofagia», admite la especialista en genómica, May Christine Malicdan, de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

Para comprobar el vínculo entre las mutaciones y la alteración en los procesos de autofagia, los autores las replicaron en una línea celular humana. Aun así, no se observaron defectos aparentes en la autofagia, a pesar de que los modelos predijeron lo contrario.

De acuerdo con los científicos, esta discrepancia se podría explicar bajo el hecho de que la autofagia es influenciada y controlada por otros genes. Es decir, ATG4D no es el único gen que da instrucciones para la eliminación de proteínas. Sin embargo, a diferencia de otras células del cuerpo, las neuronas dependen particularmente de la autofagia. Entonces, existe la posibilidad de que la función de ATG4D sea insustituible.

«El cerebro es muy complejo y las neuronas tienen funciones muy especializadas«, explica Malicdan. «Para adaptarse a esas funciones, diferentes neuronas usan diferentes genes, de forma que los cambios en los genes redundantes pueden tener un gran impacto en el cerebro», añade.

Si bien falta mucho por investigar, la aparición de estos casos y su identificación permite conocer más a fondo las vías celulares que de otra forma pasarían desapercibidas.

«Las enfermedades raras pueden ayudarnos a comprender las vías biológicas para conocer mejor cómo contribuyen a otras afecciones raras y comunes», finaliza Malicdan.