Científicos han podido por fin ubicaron puntos exactos del genoma humano donde la ADN tiene más chance de sufrir una mutación.
En esos lugares donde la ARN polimerasa abre la ADN para empezar la transcripción, la estructura queda muy expuesta al daño.
A estos puntos los llaman hotspots de mutación, y entenderlos ayuda a explicar por qué surgen ciertas enfermedades genéticas.
El genetista Donate Weghorn, del Centre for Genomic Regulation, cuenta que estas zonas son muy frágiles y al mismo tiempo muy importantes para cómo funciona el genoma.
Cuando la ADN se daña y no se repara bien, queda una marca permanente que cambia el código de forma irreversible.
Muchas mutaciones no hacen nada y pasan desapercibidas. Algunas incluso ayudan a adaptarnos, pero otras pueden causar problemas serios y transmitirse a los hijos.
Hoy se calcula que unos 300 millones de personas viven con enfermedades genéticas raras. Por eso importa tanto saber dónde la ADN es más vulnerable.
El daño genético aumenta un montón cuando ocurre la transcripción, ese momento en que la célula copia un gen para crear una molécula de ARN.
Imagina tu genoma como un libro de cocina. Cada gen es una receta. La ARN polimerasa abre el libro, copia la receta en una nota y después lo cierra.
En ese abrir y cerrar puede ocurrir daño cientos de miles de veces al día dentro de cada célula.
Weghorn y su equipo querían comprobar si ese desgaste en los puntos donde inicia la transcripción realmente dispara más reparaciones imperfectas.
Para testear la idea analizaron enormes bases de datos genéticos y buscaron mutaciones extremadamente raras, llamadas ERVs, en casi 15 mil genes de más de 220 mil personas.
Esas mutaciones pasaron de generación en generación, así que muestran daños antiguos que lograron mantenerse en las familias.
También revisaron información de diez estudios tipo trío, donde comparan el genoma del padre, la madre y el hijo para encontrar mutaciones nuevas llamadas DNMs.
Esas DNMs aparecen de manera espontánea en el óvulo, el espermatozoide o las primeras divisiones del embrión.
En la gente con ERVs, el equipo vio un hotspot clarísimo justamente en los sitios donde empieza la transcripción.
Volviendo al libro de cocina, es como si al abrir la página se rompiera un borde o cayera salsa, y luego la reparación dejara una palabra alterada.
Pero cuando miraron los datos de DNMs, el hotspot desapareció. Si fuera real, debería notarse también en las mutaciones nuevas.
La pista llegó gracias a once estudios previos sobre mutaciones mosaico, que aparecen justo después de la fertilización y todos cargamos al menos una.
Cuando analizaron esas mutaciones mosaico, el hotspot volvió a aparecer exactamente en el mismo lugar visto en los ERVs.
El problema es que las mutaciones mosaico son irregulares y pueden parecer ruido, así que muchos análisis de DNMs las filtran automáticamente.
Weghorn dice que ese filtro crea un punto ciego. Propone revisar patrones de mutaciones o recuperar datos descartados cerca de los inicios de transcripción.
Al unir los tres tipos de datos, el equipo entendió por qué estas zonas son tan vulnerables.
El inicio de un gen es un sitio agitado y sensible. La ARN polimerasa se detiene mucho ahí y deja la ADN descubierta el tiempo justo para dañarse.
Esa combinación explica un pedazo importante del origen de las mutaciones y mejora cómo estudiamos enfermedades que dependen de datos de mutaciones nuevas.
El estudio salió publicado en Nature Communications.